Особенности инсулинотерапии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа
(для специалистов)
В.В.Петеркова, Е.А.Андрианова
Эндокринологический научный центр РАМН (дир. — акад. РАМН И.И.Дедов), Москва
Сахарный диабет (СД) 1-го типа у детей и подростков представляет собой хроническое ауто-иммунное заболевание, в основе которого лежит деструкция b-клеток, приводящая к абсолют-ному дефициту инсулина.
Возникновение СД в детском возрасте вносит значительные перемены в жизнь и самого ребенка, и всей семьи в целом, появляются ряд ограничений, меняющих привычный стиль жизни. К ним относятся обязательные ежедневные инъекции инсулина, проведение многократных определений уровня гликемии, постоянный и тщательный контроль за питанием и физической активностью.
Гарантией нормальных темпов физического и интеллектуального развития детей, предотвращения развития поздних сосудистых осложнений является лишь поддержание гликемии в рам-ках компенсации. Показано, что превышение уровня гликированнного гемоглобина (НbА1с) на 1% сверх 8%, существующее в течение 3 мес. и более, увеличивает риск развития сосудистых осложнений на 40-50% . Результаты многонациональных исследований, проведенных недав-но в ряде стран, показали, что лишь 1/3 детей и подростков, больных СД, имеют уровень НbА1с менее 8%, а подавляющее большинство пациентов молодого возраста находятся в состоянии хронической декомпенсации заболевания. Это приводит к раннему развитию тяжелых микрососудистых осложнений, таких как диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, полинейропатия, к инвалидизации и смерти пациентов молодого возраста, а также к ухудшению соматического здоровья, психологической и социальной дезадаптации детей и подростков, проблемам общения в семье и со сверстниками.
В последнее время было доказано, что развитие осложнений может возникнуть уже через несколько лет после дебюта заболевания, т.е. в детском возрасте, что вынуждает решать вопросы интенсификации лечения в педиатрической практике.
Добиться стойкой компенсации углеводного обмена у детей и подростков труднее, чем у взрослых пациентов. Основными причинами неудовлетворительной компенсации являются следующие:
1. полное отсутствие инсулина в организме с практически всецелой зависимостью от экзо-генно вводимого инсулина;
2. несистематический прием пищи;
3. непостоянные физическая и школьная нагрузки;
4. гормональные изменения, связанные с ростом и развитием;
5. поведенческие проблемы, связанные с психологическими трудностями;
6. частые детские инфекции.
В связи с этим одной из задач современной диабетологии являются оптимизация и интенсификация терапевтических подходов, которые позволили бы повысить как терапевтическую, так и экономическую эффективность лечения детей с СД. Качество и продолжительность жизни детей и подростков, больных СД, не должны отличаться от таковых их здоровых сверстников. Дети из семей, которые приняли как норму постулат диабет — образ жизни, имеют более хорошую компенсацию, гораздо лучше социально адаптированы, адекватнее воспринимают свое состояние и реже госпитализируются [6-8].
Лечение СД включает в себя целый комплекс мероприятий, направленных на поддержание в крови уровня сахара, близкого к нормальному. Это включает в себя инсулинотерапию, диетотерапию, проведение самоконтроля гликемии и физические упражнения, проводимые в домашних условиях обученными по специальным программам пациентами или членами их семей.
На сегодняшний день в мире не существует методов радикального излечения СД. Поэтому введение экзогенного инсулина в виде подкожных инъекций является единственным и основным методом лечения.
Таблица 1. Классификация и характеристика препаратов человеческого инсулина, используемых в педиатрической практике
Группа Начало действия Максимум действия, ч Длительность действия, ч
Инсулин ультракороткого действия
Хумалог 0-15 мин 1-1,5 4
Инсулины короткого действия
— Хумулин регу-ляр
— Актрапид НМ
— Инсуман Рапид ГТ
30-45 мин 2-4 6-8
Инсулины средней продолжительности действия
— Хумулин Н
— Протафан НМ
— Инсуман Базал
1-3 ч 6-8 10-14
Таблица 2. Факторы, влияющие на скорость абсорбции инсулина из места введения
Увеличивает скорость абсорбции Уменьшает скорость абсорбции
Слабо выраженный подкожно жировой слой Выраженный подкожножировой слой и наличие липогипертрофий
Маленькая доза инсулина Большая доза инсулина
Инъекции в область живота и плеча Инъекции в область бедра и ягодиц
Повышение температуры в месте инъекции
Мышечная активность Отсутствие мышечной активности
Таблица 3. Интервал инъекция — прием пищи в зависимости от вида инсулина и исходного уровня гликемии
Гликемия перед едой, ммоль/л Инсулин короткого действия Инсулин ультракороткого действия хумалог
Ниже 5,5 Инъекция — 15-20 мин — прием пищи Прием пищи — инъекция
5,5-10,0 Инъекция — 20-30 мин — прием пищи Инъекция — сразу при-ем пищи
Свыше 10,0 Инъекция — 30-45 мин — прием пищи Инъекция — 15 мин — при ем пищи
Свыше 15,0 Инъекция — 60 мин — прием пищи Инъекция — 30 мин — при ем пищи
Целью заместительной инсулинотерапии является достижение и поддержание уровня сахара в крови в пределах, близких к нормальным (так называемая околонормогликемия), нормальных темпов роста и развития, практически здорового образа жизни, отсутствие острых осложнений диабета (гипогликемия, кетоацидоз) и предотвращение развития поздних сосудистых осложнений.
Основными критериями эффективности инсулинотерапии являются достижение и поддержание нормогликемии, отсутствие тяжелых гипогликемий и эпизодов кетоацидоза, а также нормальные темпы физического и полового развития детей и подростков. Более подробно терапев-тические цели, рекомендованные Международным обществом по диабету у детей и подростков (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, 2000). Следует отметить, что цели самоконтроля, в ряде случаев должны индивидуализироваться в зависимости от особенностей конкретного ребенка. Так, маленьким детям, особенно дошкольникам, детям, склонным к возникновению тяжелых гипогликемий, и детям, у которых гипогликемии не сопровождаются выраженной клинической симптоматикой, рекомендуется поддерживать уровень гликемии на более высоком уровне — 6-10 ммоль/л.
Ориентироваться на субъективные ощущения при попытках достигнуть желаемого уровня сахара в крови у детей невозможно, поскольку отсутствуют явные изменения самочувствия не только в диапазоне от 4 до 10 ммоль/л, но и при более выраженном уровне. Особенно это акту-ально для детей младших возрастов, которые в силу особенностей своего психического развития неспособны распознавать даже более значительные перепады — от гипогликемии до выраженной гипергликемии. Кроме того, длительно декомпенсированные дети адаптируются к гипергликемии, воспринимая снижение уровня сахара в крови до нормальных значений на первых этапах лечения как гипогликемию.
Для максимальной эффективности действия экзогенновведенного инсулина необходимо, чтобы профиль его действия максимально соответствовал физиологическому инсулину. У здоровых людей b-клетки секретируют небольшое количество инсулина (примерно 1 ЕД в 1 ч) не-прерывно, вне зависимости от приемов пищи. Это обеспечивает в организме так называемый базальный уровень инсулина. Повышение уровня сахара в крови в ответ на прием пищи вызывает синхронное повышение уровня инсулина в крови, что позволяет сохранить уровень гликемии в нормальных пределах (3,3-5,5 ммоль/л натощак и до 7,8 ммоль/л после еды).
Для достижения этой цели в практике используются различные препараты инсулина и схемы инсулинотерапии.
В последние годы в России для лечения СД типа 1 у детей и подростков применяют человеческие инсулины или аналоги инсулина, которые производят полусинтетическим методом из свиного инсулина или с помощью генно-инженерной технологии. Вне зависимости от способа по-лучения по продолжительности действия все инсулины можно разделить на три группы — ультракороткого, короткого и продолжительного действия. Кроме этого, инсулины различаются по времени начала действия и периоду максимального действия после подкожного введения. Более подробно их фармакокинетические характеристики представлены в табл. 1. На скорость всасывания инсулина и, следовательно, уровень гликемии после подкожного введения будет влиять ряд факторов: возраст ребенка, степень развития подкожно-жирового слоя, доза инсулина, место инъекции и возможные локальные изменения участков введения инсулина (табл. 2). Оптимальным режимом введения инсулина у детей и подростков является режим многократ-ных инъекций инсулина, который получил название интенсифицированной инсулинотерапии (ИИТ). Именно этот режим позволяет с максимальной точностью имитировать физиологическую секрецию инсулина.
Использование данного режима подразумевает введение инсулина короткого или ультракороткого действия 3 раза в день (перед завтраком, обедом и ужином) и пролонгированного инсулина 2 раза в день — перед завтраком и перед ужином (или перед сном). При этом режиме введение пролонгированного инсулина имитирует базальную секрецию (фоновый инсулин), а введение короткого или ультракороткого инсулинов — секрецию в ответ на прием пищи (пищевой инсулин).
Наиболее убедительным доказательством того, что ИИТ наряду с частым (4 раза в сутки и более) контролем гликемии является оптимальной для большинства пациентов стали данные крупного многоцентрового исследования по контролю диабета и его осложнений [The Diabetes Control and Complication Trial (DCCT)], проводимом в 29 центрах США и Канады. Это 10-летнее исследование, в которое были включены около 1,5 тысяч пациентов, в том числе подростки старше 13 лет с СД типа 1, закончилось на 1 год раньше предполагаемого срока, поскольку результаты оказались достаточно убедительными. Все пациенты были разделены методом случайной выборки на группы интенсифицированного или традиционного лечения. Пациенты пер-вой группы, делая 3 инъекции в день и более, осуществляли контроль гликемии 4 раза в сутки и более, и на основании полученных результатов адаптировали инсулинотерапию. Пациенты второй группы вводили инсулин 1 или 2 раза в день, проводя самоконтроль уровня глюкозы не более 2 раз в день. Эти два метода лечения привели к большим различиям в показателях среднего уровня гликемии и гликированного гемоглобина. В группе интенсифицированного лечения среднесуточная гликемия составила 8,6 ммоль/л, в то время как в группе традиционного лечения — 12,8 ммоль/л. Частота возникновения диабетической ретинопатии снизилась на 62%, диабети-ческой нефропатии — на 56%, диабетической нейропатии — на 61%, что явилось убедительным доказательством, что именно уровень гликемии является определяющим в развитии осложнений.
Использование имеющихся инсулинов короткого действия в режиме многократных инъекций в качестве пищевого, безусловно, улучшает, но не обеспечивает в полной мере оптимальный метаболический контроль у детей и подростков. Основной причиной является несоответствие профиля действия подкожно введенного инсулина короткого действия физиологической секреции инсулина. Секретируемый b-клетками инсулин по продолжительности и максимуму активности действует синхронно с повышением уровня гликемии. В противоположность ему, сахароснижающее действие короткого инсулина начинается через 30-45 мин, достигает максимума через 2-4 ч, сохраняя активность на протяжении 6-8 ч. При введении человеческого инсулинорегуляра перед приемом пищи его уровень в крови во время еды оказывается недостаточным, а после всасывания — повышенным, что значительно повышает риск возникновения гипогликемии.
Отстроченное появление в плазме человеческого короткого инсулина после подкожного введения обусловлено медленной диссоциацией гексамеров инсулина. Поэтому колебания уровня гликемии в течение дня оказываются достаточно выраженными, повышая риск возникновения гипогликемии между приемами пищи и ночью.
Подобная схема действия вынуждает принимать ряд мер с целью максимального приближения действия инсулина к уровню посталиментарной гликемии. Интервал между приемом инъ-екцией и приемом пищи должен составлять при оптимальном уровне гликемии 20-30 мин. Через 2-3 ч после введения инсулина, когда уровень гликемии нормализуется, а активность введенного инсулина сохраняется достаточно высокой, во избежание гипогликемии требуется дополнительный прием пищи. Кроме того, введение короткого инсулина требует в обязательном порядке через определенное время приема пищи. В случае, если ребенок отказывается от еды, что чаще наблюдается у маленьких детей, или неожиданно меняются планы в отношении количества углеводов, возникает угроза либо гипогликемии, либо, наоборот, гипергликемии. Это создает значительные неудобства в повседневной жизни и для самих детей, и для родителей, снижая качество жизни.
В начале 90-х годов фирмой Eli Lilly (CША) с помощью ДНК-рекомбинантной технологии был синтезирован инсулин лизпро, аналог инсулина ультракороткого действия (коммерческое название Хумалог). Заменив на обратную природную последовательность пролина и лизина в положениях В28 и В29 В-цепи инсулиновой молекулы, удалось увеличить диссоциацию гекса-меров, что повысило скорость всасывания и начала действия инсулина. В отличие от простого короткого инсулина фармакокинетика инсулина хумалог максимально приближена к физиоло-гическому действию инсулина: быстрое начало действия, более раннее наступление пика активности и более короткий период сахароснижающего действия. Эти фамакокинетические особенности позволяют не только улучшить гликемический контроль, но и в значительной степени облегчить повседневную жизнь детей и подростков. Инсулинотерапия у детей младшего возраста, как правило, представляет собой значительные трудности. Заболевание протекает со склонностью к гипогликемии и кетоацидозу. Это связано с непостоянным, часто меняющимся аппетитом, частым отказом от приема пищи после уже сделанной инъекции инсулина и непредсказуемой физической нагрузкой. Течение СД типа 1 в подростковом возрасте также имеет свои отличительные особенности, ухудшающие качество гликемического контроля. Стремление к независимости от родителей и самостоятельности часто приводит к несоблюдению режима питания и инсулинотерапии, излишествам в питании, нежеланию проводить самоконтроль. Это приводит к выраженному повышению постпрандиальной гликемии и, следовательно, ухудшению гликемического контроля.
Показано, что при лечение детей и подростков инсулином хумалог, вводимом до приема пи-щи, отмечался достоверно более низкий уровень гликемии через 2 ч после завтрака по сравнению с инсулином короткого действия [11]. Введение ультракороткого инсулина после еды не сопровождается ухудшением гликемического контроля, обеспечивая такой же уровень постпрандиальной гликемии, как и при лечении простым инсулином.
Как правило, родители маленьких детей отдают предпочтение последнему режиму введения инсулина, поскольку он дает возможность рассчитать необходимую дозу инсулина в зависимости от количества потребленных углеводов, снизив риск возникновения гипогликемии. Использование инсулина ультракороткого действия при лечении подростков, больных СД ти-па 1, позволяет, вводя хумалог непосредственно перед едой, более просто планировать режим и характер питания (количество еды и время приема пищи, возможность не перекусывать между приемами пищи). Кроме того, использование хумалога у подростков является идеальным способом коррекции гипергликемии в ранние утренние часы (между 04.00 и 08.00) — так называемый синдром утренней зари. Возникновение данного феномена связано чаще всего с усилением в эти часы секреции гормона роста (контринсулярного гормона) в период бурного роста организма и единственно возможным методом лечения является введение дополнительной инъекции короткого инсулина в 05.00-06.00 ч утра. Использование для этих целей инсулина ультракороткого действия более предпочтительно, нежели простого короткого инсулина. Ко времени завтрака и, соответственно, очередного введения инсулина концетрация хумалога идет на убыль и не про-исходит наложения действия инсулина, введенного рано утром, и инсулина, введенного перед завтраком, что снижает риск возникновения гипогликемии в школе [12].
Суточная потребность в инсулине — понятие индивидуальное, зависящее от очень многих факторов и меняющееся со временем. Поэтому было бы некорректно жестко рекомендовать на-значение определенной дозы инсулина в сутки, ориентируясь лишь на возраст и длительность заболевания.
Факторами, влияющими на выбор оптимальной дозы инсулина, будут являться возраст ребен-ка, масса тела, стадия пубертата, длительность СД, состояние компенсации углеводного обмена в настоящее время, особенности питания, степень физической активности, режим дня, результа-ты мониторирования глюкозы, интеркуррентные заболевания. Единственным критерием адекватности дозы вводимого инсулина являются результаты гликемического контроля и цифры гликемии, близкие к нормальным, насколько это возможно у конкретного ребенка. Во время фазы частичной ремиссии доза инсулина составляет менее 0,5 ЕД/кг/сут, у допубертатных детей (кроме фазы полной или частичной ремиссии) потребность в инсулине, как правило, равна 0,7-1,0 ЕД/кг/сут, в период пубертата суточная потребность воз-растает до 1 ЕД/кг, достигая 1,8 ЕД/кг.
Потребность в инсулине будет увеличиваться при присоединении интеркуррентных заболеваний, увеличении количества углеводов в тот или иной прием пищи, при эмоциональных стрессах и для коррекции гипергликемии как непосредственно в момент ее определения, так и в целях долговременной компенсации обмена веществ. Уменьшение суточной потребности будет отмечаться при увеличении физической активности, сокращении количества углеводов в пище, ряде заболеваний, сопровождающихся рвотой и диареей.
Кроме того, подбирая дозу короткого инсулина для оптимального гликемического контроля, необходимо учитывать и тот факт, что такой параметр, как время между инъекцией и приемом пищи, также индивидуален и зависит от вида короткого инсулина и уровня гликемии перед инъекцией. Для большинства больных СД типа 1 можно рекомендовать схему, представленную в табл. 3.
Инсулинотерапия как один из важнейших компонентов лечения СД у детей и подростков должна подвергаться постоянной коррекции в домашних условиях. Это является непременным условием поддержания гликемии в рамках компенсации, несмотря на меняющиеся внешние условия. Сам по себе, даже очень частый контроль гликемии, не сопровождающийся адекватной коррекцией дозы инсулина, питания и физической нагрузки, не может привести к компенсации заболевания. Неизменяемая в течение долгого времени доза инсулина в условиях нестабильной гликемии может стать причиной наступления декомпенсации СД. Коррекция дозы может и должна проводиться постоянно после выписки из стационара. Трудно предположить, что пациенты или члены их семей смогут грамотно управлять диабетом, в том числе корригировать инсулинотерапию, получив лишь некую теоретическую информацию.
Добиться максимального умения грамотно управлять лечением диабета в активном союзе с врачом возможно лишь при условии хорошей осведомленности пациентов обо всех аспектах собственного заболевания. По сегодняшний день остается актуальным высказывание одного из основоположников диабетологии Э.Джослина (США) о том, что инсулинотерапия — это потеря времени и средств, если больной не проводит самоконтроля.
Литература
1. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков. М.: Медицина, 1996.
2. Edelman SV. Med Clin North Am 1998; 82: 665-87.
3. Kordonouri O, Danne T. Acta Paediatr Suppl 1999 Jan; 88 (427): 43-6.
4. Dahl-Jorgensen K. Acta Paediatr Suupl 1999 Jan; 88 (427): 25-30.
5. Ludvigsson J, Bolli GB. Diabetes Nutr Metab 2001 Oct; 14 (5): 292-304
6. Borkenstein MN, Limbert C, Reiterer E, Stalzer C, Zinggl E. Horm Res 1998; 50 (Suppl. 1): 48-51. Diabetes. Diaber Med 1998 Sep; 15 (9): 752-9.
7. Verotti A, Chiarelli F, Sabatino G, Blasetti A, Tumini S, Morgese G. Riv Eur Sci Med Farmacol 1993 Jan-Feb; 15 (1): 5-10.
8. Grey M, Boland EA, Davidson M, Yu C, Tamborlane WV. Appl Nurs Res 1999 Feb; 12 (1): 3-12.
9. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. 1995 Advers events and their association with treatment regiment in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care. 18: 1415-27.
10. Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD. Diabetologia 1999; 42: 1151-67.
11. Mohn A, Matyka A. Diabetes Care 1999 Jan; 22 (1): 27-32.
12. Петеркова В.А., Волеводз Н.Н. Инсулин ультракороткого действия Хумалог в лечении сахарного диабета 1 типа у детей и подростков. Методические рекомендации (№13). М., 2001.